Endophénotype

En épidémiologie génétique , l'endophénotype (ou phénotype intermédiaire ) est un terme utilisé pour classer les symptômes comportementaux en phénotypes plus stables présentant une corrélation génétique claire . Ce concept a été introduit par Bernard John et Kenneth R. Lewis dans un article de 1966 visant à expliquer la répartition géographique des criquets . Ils affirmaient que cette répartition ne pouvait s'expliquer par l'« exophénotype » externe et évident des criquets, mais devait plutôt être expliquée par leur « endophénotype » interne et microscopique . Ce concept a gagné en popularité dans la recherche sur l'anxiété et les troubles affectifs

L'utilisation majeure suivante de ce terme a eu lieu en génétique psychiatrique , afin de combler le fossé entre la présentation symptomatique de haut niveau et la variabilité génétique de bas niveau, comme les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP ) . Il est donc plus applicable aux troubles héréditaires, tels que le trouble bipolaire et la schizophrénie . Par leur impact sur la croissance et le fonctionnement des composants essentiels du système nerveux, comme les neurones, les systèmes de neurotransmetteurs et les réseaux neuronaux, les gènes influencent les comportements complexes. Ainsi, les différences héréditaires dans les capacités mentales pourraient être dues à des modifications du code décrivant la structure et le fonctionnement du réseau neuronal sous-jacent. Les nombreux déficits cognitifs observés dans le TDAH constituent une illustration significative de cette idée, faisant de ces troubles des candidats idéaux pour une approche endophénotypique. Depuis, ce concept s'est étendu à de nombreux autres domaines, tels que l'étude du TDAH , des addictions , de la maladie d'Alzheimer , de l'obésité et de la mucoviscidose . D'autres termes, ayant une signification similaire mais mettant moins l'accent sur le lien génétique, sont : « phénotype intermédiaire », « marqueur biologique », « caractère subclinique », « marqueur de vulnérabilité » et « marqueur cognitif ». La force d'un endophénotype réside dans sa capacité à différencier des diagnostics potentiels présentant des symptômes similaires.

Les endophénotypes sont des déficits quantitatifs, semblables à des traits de personnalité, qui sont généralement évalués par des méthodes de laboratoire plutôt que par observation clinique.

Les quatre principaux critères d'un endophénotype sont sa présence chez les sujets atteints de la maladie, son absence de lien avec l'état du patient (c'est-à-dire qu'il ne se manifeste pas uniquement lors des épisodes cliniques), mais au contraire sa présence précocement dans l'évolution de la maladie et pendant les périodes de rémission, sa fréquence plus élevée chez les membres non atteints de la famille que dans la population générale, et son caractère héréditaire. Le syndrome comportemental de la schizophrénie n'est plus considéré comme une maladie unique ayant une seule cause sous-jacente, comme cela apparaît de nouveau clairement. Il pourrait en effet avoir plusieurs étiologies différentes, et les symptômes pourraient avoir des origines diverses. Cette hétérogénéité pourrait expliquer certaines des difficultés rencontrées pour déterminer la génétique de la schizophrénie et pourrait également rendre compte de la variabilité de la réponse au traitement observée en clinique.

Parmi les gènes distincts susceptibles d'être à l'origine de certains traits endophénotypiques de la schizophrénie, on peut citer :

• RELN – gène codant pour la protéine rééline , dont l’expression est diminuée dans le cerveau des patients. Dans une étude de 2008, ses variants ont été associés aux performances aux tests de mémoire de travail verbale et visuelle chez les familles nucléaires des patients.
• Le gène FABP7 , codant pour la protéine 7 de liaison aux acides gras (cerveau) , dont un SNP a été associé à la schizophrénie dans une étude de 2008 . On ignore cependant si cette observation sera confirmée chez l'humain.
• CHRNA7 , codant pour la sous-unité alpha7 du récepteur nicotinique neuronal de l'acétylcholine . Les récepteurs contenant la sous-unité alpha7 sont connus pour améliorer l'inhibition pré-impulsionnelle, les états pré-attentifs et attentifs.

Dans le trouble bipolaire , un endophénotype fréquemment identifié est un déficit de la reconnaissance des émotions faciales , présent aussi bien chez les personnes atteintes de trouble bipolaire que chez celles présentant un risque (c’est-à-dire ayant un parent au premier degré atteint de trouble bipolaire) . L’ IRMf a permis d’associer cet endophénotype à un dysfonctionnement du cortex préfrontal dorsolatéral et ventrolatéral , du cortex cingulaire antérieur , du striatum et de l’amygdale . Un polymorphisme du gène CACNA1C , codant pour le canal calcique voltage-dépendant Ca_{_v} 1.2, a été associé à des déficits de la reconnaissance des émotions faciales .

Le concept d'endophénotype a également été utilisé dans les études sur le suicide . Les caractéristiques de la personnalité peuvent être considérées comme des endophénotypes susceptibles d'exercer un effet de vulnérabilité sur la susceptibilité d'un individu aux comportements suicidaires. Bien que l'identification précise de ces endophénotypes soit controversée, certains traits tels que l'impulsivité et l'agressivité sont fréquemment cités comme facteurs de risque. En 2007, il a été suggéré que l'un de ces endophénotypes à risque serait le gène codant pour le récepteur de la sérotonine 5-HT1B _, connu pour son implication dans les comportements agressifs.